Kacheksja nowotworowa należy do najpoważniejszych powikłań zaawansowanych nowotworów. Powoduje postępującą utratę masy mięśniowej i tkanki tłuszczowej, osłabia organizm, pogarsza jakość życia oraz zmniejsza skuteczność leczenia. Mimo ogromnego znaczenia klinicznego mechanizmy odpowiedzialne za rozwój wyniszczenia pozostają słabo poznane. Nowe badanie naukowców z NYU Langone Health i Perlmutter Cancer Center rzuca światło na zaskakujący proces, w którym guzy płuca wykorzystują układ nerwowy do wpływania na apetyt i metabolizm organizmu. Odkrycie może otworzyć drogę do nowych metod leczenia pacjentów z kacheksją.
Z tego artykułu dowiesz się…
- Jak guzy płuca wpływają na układ nerwowy, aby wywoływać utratę apetytu i wyniszczenie organizmu,
- Dlaczego prostaglandyna E2 i nerw błędny odgrywają kluczową rolę w rozwoju kacheksji nowotworowej,
- Jakie wyniki przyniosły badania na modelach zwierzęcych i u pacjentów z rakiem płuca,
- W jaki sposób leki przeciwzapalne i dieta bogata w kwasy omega-3 mogą w przyszłości wspierać leczenie wyniszczenia nowotworowego.
Kacheksja jest jedną z głównych przyczyn pogorszenia rokowania u chorych na raka
Kacheksja to złożony zespół metaboliczny występujący u pacjentów z nowotworami oraz innymi chorobami przewlekłymi. Objawia się przede wszystkim:
- niezamierzoną utratą masy ciała,
- zanikiem mięśni,
- utratą tkanki tłuszczowej,
- zmniejszeniem apetytu,
- postępującym osłabieniem organizmu.
Stan ten znacząco ogranicza możliwości leczenia. Wielu pacjentów nie kwalifikuje się do intensywnej terapii przeciwnowotworowej ani badań klinicznych właśnie z powodu wyniszczenia organizmu. W praktyce oznacza to, że część chorych umiera nie tylko z powodu samego nowotworu, ale także jego ogólnoustrojowych następstw.
Naukowcy odkryli nowy mechanizm prowadzący do wyniszczenia
Dotychczas większość badań koncentrowała się na substancjach krążących we krwi, które mogły wpływać na mózg i mięśnie. Nowe badanie sugeruje jednak, że kluczową rolę może odgrywać lokalna komunikacja pomiędzy guzem, a układem nerwowym. Jak wyjaśnia kierujący badaniami dr Thales Y. Papagiannakopoulos, starszy badacz, adiunkt w Katedrze Patologii w Szkole Medycznej im. Grossmana na Uniwersytecie Nowojorskim i członek Centrum Onkologicznego im. Perlmuttera:
Nasze badania pokazują, że guzy mogą powodować wyniszczenie, w istocie ingerując w układ nerwowy i zmieniając zachowania żywieniowe. Badacz dodaje: wiele zespołów badało, jak cząsteczki krążące w organizmie podczas chorób przewlekłych wywołują skutki ogólnoustrojowe w narządach takich jak mózg i mięśnie. Jednak nasze badania pokazują, że komunikacja krótkiego zasięgu między guzami, a pobliskimi komórkami, zwanymi neuronami (które są połączone z mózgiem), może powodować choroby i wyniszczenie.
Badanie wykazało szczególną rolę genu LKB1
Aby zrozumieć mechanizm rozwoju kacheksji, badacze opracowali trzy genetyczne modele raka płuca u myszy. Każdy z nich odzwierciedlał najważniejsze podtypy ludzkiego raka płuca. Okazało się, że jedynie nowotwory pozbawione aktywnego genu LKB1 prowadziły do rozwoju ciężkiego wyniszczenia. Co istotne:
- guzy nie były większe od pozostałych,
- nie występowały liczniej,
- różniły się jednak produkcją określonych cząsteczek sygnałowych.
To sugerowało, że za rozwój kacheksji odpowiada nie wielkość nowotworu, lecz sposób komunikacji guza z organizmem.
Dieta wysokotłuszczowa przyniosła zaskakujące rezultaty
Naukowcy próbowali zahamować utratę masy ciała, wprowadzając wysokokaloryczną dietę bogatą w tłuszcze. Efekty okazały się nieoczekiwane. Myszy z nowotworami niezwiązanymi z utratą genu LKB1 zaczęły przybierać na wadze. Natomiast zwierzęta z guzami pozbawionymi LKB1:
- jadły jeszcze mniej,
- szybciej traciły masę ciała,
- umierały wcześniej.
Odkrycie wskazało, że za pogorszenie stanu zdrowia odpowiada dodatkowy mechanizm biologiczny aktywowany przez guz.
Prostaglandyna E2 okazała się kluczowym sygnałem
Analiza płynu znajdującego się w płucach myszy wykazała bardzo wysoki poziom prostaglandyny E2 (PGE2). To dobrze znana cząsteczka uczestnicząca w procesach zapalnych. Badacze zauważyli, że:
- poziom PGE2 był szczególnie wysoki w guzach z niedoborem LKB1,
- wzrastał jeszcze bardziej podczas diety wysokotłuszczowej,
- nie zwiększał się we krwi, lecz lokalnie w płucach.
To sugerowało, że prostaglandyna E2 działa przede wszystkim miejscowo, wpływając na neurony znajdujące się w obrębie płuc.
Nerw błędny przekazuje sygnały z guza do mózgu
Najważniejszym odkryciem badania było wykazanie, że prostaglandyna E2 może aktywować neurony połączone z nerwem błędnym, który przekazuje informacje z narządów wewnętrznych do mózgu. Aby zweryfikować tę hipotezę, naukowcy:
- chirurgicznie przecięli nerw błędny,
- lub ograniczyli jego funkcjonowanie metodami genetycznymi.
Rezultat był jednoznaczny. Po zablokowaniu sygnalizacji nerwu błędnego chore myszy:
- odzyskiwały apetyt,
- jadły więcej,
- wykazywały mniejsze objawy wyniszczenia.
Badanie pokazało więc, że guz nie oddziałuje bezpośrednio na mózg za pośrednictwem krwi, lecz wykorzystuje lokalną komunikację neuronów płucnych z układem nerwowym.
Leki przeciwzapalne i dieta bogata w omega-3 poprawiały przeżycie
Badacze sprawdzili również, czy zahamowanie produkcji prostaglandyny E2 może ograniczyć rozwój kacheksji. W tym celu wykorzystano:
- metody genetyczne,
- niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak aspiryna i ibuprofen,
- dietę bogatą w przeciwzapalne kwasy tłuszczowe omega-3 pochodzące z oleju rybiego.
We wszystkich przypadkach uzyskano podobny efekt:
- zmniejszenie utraty masy ciała,
- poprawę przeżywalności,
- większą odporność organizmu na wyniszczenie.
Co istotne, interwencje te nie powodowały zmniejszenia samych guzów, lecz ograniczały ich wyniszczający wpływ na organizm.
Wyniki potwierdzono również u pacjentów z rakiem płuca
Choć główna część badania została przeprowadzona na modelach zwierzęcych, naukowcy przeanalizowali również próbki płynu pobranego z płuc pacjentów z rakiem płuca. Okazało się, że osoby cierpiące na kacheksję również miały znacznie wyższe stężenie prostaglandyny E2. Oznacza to, że podobny mechanizm może występować także u ludzi.
Jeżeli zostanie to potwierdzone w kolejnych badaniach klinicznych, blokowanie sygnalizacji PGE2 lub oddziaływanie na nerw błędny może stać się nowym kierunkiem terapii wspomagającej leczenie nowotworów.
Odkrycie może pomóc pacjentom zachować siłę do leczenia
Autorzy podkreślają, że celem nie jest bezpośrednie zwalczanie guza, lecz ograniczenie jego wyniszczającego wpływu na organizm. Jak zaznacza dr Papagiannakopoulos:
Chociaż zablokowanie prostaglandyny E2 nie zmniejszyło guzów, to jednak wzmocniło myszy i zwiększyło ich odporność na obciążenie, jakie rak płuc wyrządzał ich organizmom – powiedział dr Papagiannakopoulos. Mamy nadzieję, że nasze badania rzucą światło na sposoby leczenia wyniszczenia poprzez blokowanie szkodliwych sygnałów wysyłanych do nerwu błędnego i interwencje dietetyczne, dzięki czemu będziemy mogli pomóc pacjentom zachować jak największą siłę w walce z rakiem.
Główne wnioski
- Naukowcy z NYU Langone Health i Perlmutter Cancer Center wykazali, że guzy płuca z niedoborem genu LKB1 mogą wywoływać kacheksję poprzez komunikację z neuronami płucnymi i nerwem błędnym, wpływając na ośrodek kontroli apetytu w mózgu.
- Kluczową rolę odgrywa prostaglandyna E2 (PGE2), której podwyższony poziom stwierdzono w płynach otaczających guzy. Blokowanie jej działania zmniejszało utratę masy ciała i poprawiało przeżywalność myszy.
- Zablokowanie sygnalizacji nerwu błędnego powodowało, że chore zwierzęta odzyskiwały apetyt i jadły więcej, co potwierdziło znaczenie komunikacji między guzem a mózgiem w rozwoju wyniszczenia nowotworowego.
- Podwyższony poziom prostaglandyny E2 wykryto również u pacjentów z rakiem płuca i kacheksją, co sugeruje, że mechanizm opisany u myszy może występować także u ludzi i stać się celem przyszłych terapii wspomagających leczenie nowotworów.
Źródło:
- https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz4196
